随着国产新冠口服药逐渐从研发阶段进入商业化阶段，对上游中间体和原料药的需求有望呈现较快增长，一场围绕着产业链的掘金大戏正在上演。尽管尚未正式获批，但随着相关研发和商业合作进展的披露，新冠口服药概念股的涨停与跌停，往往只差一纸公告。
目前，我国在研的新冠口服药多达十余种，到底谁能拔得国产新冠口服药头筹、市场空间多大？获批后，如何在这条百亿赛道竞争取胜？围绕着上述市场的关注点，证券时报记者近日对新冠口服药研发企业、供应链企业及其业界人士进行采访。
据采访对象反馈，国产新冠口服药的国内临床研究进度一度落后于国际临床，其中一个重要原因是国内新冠肺炎确诊人数较少，临床研究样本量不足。这个问题随着近期多地出现散发疫情而得到解决，但重症患者的样本量可能还有所不足。
在受访对象看来，目前临床研究进展最快的是阿兹夫定、VV116。这两款药物将争夺国产首款口服药的桂冠，而进度取决于临床的疗效、安全性以及监管担当。对于新冠口服药的市场空间问题，市场争议较大。一部分人认为可参照感冒药市场，空间达上千亿元；也有人认为如果国内持续坚持动态清零的防控政策，则口服药的市场空间很小。但可以确定的是，国产新冠口服药的定价会低于目前引进的辉瑞和默沙东口服药价格，甚至可以低至200元以内。
在研国产新冠药竞速
新冠肺炎疫情暴发以来，各国持续推进相关药物的研发，国内企业也不甘示弱。据记者不完全统计，截至目前，国产在研新冠小分子药物包括阿兹夫定、VV116、普克鲁胺、SIM0417、RAY003等十余款，涉及的上市企业包括君实生物、开拓药业、先声药业、众生药业等。
从作用机制看，新冠口服药研究的靶点主要是3CL和RdRp。辉瑞口服药Paxlovid采用的是前者，VV116、阿兹夫定则采用后者。后者的原理是药物在RdRp活性中心取代正常核苷酸，竞争性抑制RdRp活性，起到阻碍病毒复制的作用，或通过突变阻碍病毒增殖。
进入5月，在研的国产口服类新冠药物利好消息频传。譬如，君实生物5月23日宣布，VV116在一项对比奈玛特韦片/利托那韦片（即Paxlovid）用于轻中度新冠病毒肺炎早期治疗的III期注册临床研究达到方案预设的主要终点。众生药业5月22日公告，控股子公司众生睿创口服抗新型冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂RAY1216片Ⅰ期临床试验方案获得吉林大学之一医院伦理委员会同意，并完成首例受试者入组。
从上述药品研发看，目前在研的国产新冠药共有6款产品已处于临床试验阶段。其中，君实生物与旺山旺水联合研发的VV116、真实生物的阿兹夫定、开拓药业的普克鲁胺已接近III期临床试验尾声，即将从中诞生国产之一款新冠口服药。另外，歌礼制药、科兴制药、广生堂、先声药业、云顶新耀等药企也在积极推进产品进入临床试验。
从临床疗效看，VV116治疗非重症奥密克戎感染者新冠病毒核酸转阴时间的影响，效果明显。根据“华山感染”公布的数据，使用VV116的奥密克戎感染者，从开始用药到核酸转阴的平均天数为3.52天；在首次核酸检测阳性5日内使用VV116的患者中，其核酸从首次检测阳性到转阴的平均时间为8.56天，小于对照组的11.13天。
随着各药品近期陆续披露研发进展，国产新冠口服药离上市还有多远？
对此，开拓药业董事长童友之对证券时报记者称，“新药能否最终上市，取决于临床数据的安全性和有效性。现在国内进展最快的是已在或者完成三期的普克鲁胺、VV116和阿兹夫定。目前国内确实非常需要一款或者几款国产新冠口服药，新冠药不能受制于人，包括上市的默沙东Molnupiravir和辉瑞Paxlovid，也是美国 *** 在紧急情况下批准的紧急使用药物，并没有批准他们永久的市场准入地位。因此，国产新冠药上市速度，一定程度上也取决于 *** 的决策。”
据了解，按照一般的药物审评审批流程，药物研发完成III期收尾后，还需大概2个月完成揭盲、1年完成NDA审批，纳入优先审评程序的审批时限为130个工作日，折合约6个月。但新冠药物需求大，或许会获得紧急使用授权、或附加条件上市，业内人士多预计最快5月底会获批紧急使用。
“目前国家药品监管部门也在全力加快审批流程，早日让真正安全、有效的药物能够尽快地进入市场，保护感染新冠的患者。拥有了国产新冠药，即便再出现区域性疫情，也可以做到有药可用，心中不慌。”童友之如是说。
难在病毒变异快
危重症样本不足
VV116、阿兹夫定、普克鲁胺，谁将在国内最快获批，这是市场最关心的问题。
目前，从已公布的国内最新试验进展来看，VV116进展最快。据君实生物5月23日晚间披露，VV116用于轻中度COVID-19的早期治疗达到临床方案预设的主要终点。公司将于近期与药物监管部门沟通递交新药上市申请事宜。
而阿兹夫定在较早之前已经有消息传出，国内III期临床试验共计800余例，4月底开始揭盲。金融市场上，不断有企业表示已与真实生物签订战略合作，开展阿兹夫定生产合作，也引爆了相关概念股。但至今，阿兹夫定的临床试验仍未出结果。
不过此前，阿兹夫定已经在巴西、俄罗斯等地开展了三期临床。其中，在巴西开展的针对中重症患者的III期临床已完成，轻症临床试验预计7月完成。
普克鲁胺的试验则有些曲折。去年年底底披露的用于治疗非住院患者全球多中心临床试验进展，显示III期临床试验的中期分析未达到统计学显著性。不过，4月份披露的数据则显示，能降低住院、死亡率、新冠病毒载量并改善相关新冠症状。但在此之后，普克鲁胺的试验都未再公布新进展。从这个角度来看，普克鲁胺的试验进程或稍微落后于VV116及阿兹夫定。
“III期临床试验需要设计更多的试验样本量、更长的临床观察时间、更广的地域范围，甚至国际多中心临床试验，样本量通常要超过1000例。”海南博鳌医疗科技有限公司总经理邓之东对证券时报记者表示。
据了解，国内由于采取动态清零的防控政策，实际确诊量不多，愿意参加新药试验的患者更少，使相关药物的国内临床试验一度被按下暂停键。不过，这个问题因近段时间国内多地病例增多而得到缓解，相关药物研发提速。但尽管如此，针对危重症、住院患者的临床试验仍然可能存在样本量的挑战。
可以佐证的是，作为VV116临床试验的重要研究团队，上海华山医院感染团队近日在通报项目进展的同时，也在报告中直言，“本研究所纳入的样本量有限，所有受试者均未发展为重症或危重症。因此本研究未能收集到足够多的数据进一步分析VV116是否对于奥密克戎感染重症化具有预防作用，仅初步评价了非重症感染者中新冠病毒核酸转阴时间这个单一指标。”
君实生物5月23日的披露也显示，VV116多项针对轻中度和中重度 COVID-19患者的临床研究仍在进行中。
另外，童友之向记者坦陈，在新冠口服药的临床试验中，病毒变异快是大家共同面临的挑战。现在，大家一方面希望新冠口服药尽快上市，另一方面也在探索正确合理的临床试验方案，以采用有限患者资源测试抗新冠药物的疗效。现在也有企业选择去做新冠预防用药研究，但不管怎样，这个挑战都会持续存在。
国产新冠药备受关注
“之所以大家如此关注国产新冠药，更多是‘天下苦新冠久矣’的情绪映射。”为辉瑞Paxlovid提供中间体药企对记者称，目前，“动态清零”是我国 *** 应对新冠疫情的总方针，尽管各地施行的严格管控使疫情得到有效控制，但国民经济承压。从目前来看，新冠药+疫苗的组合，是效果更好的治疗及防疫手段。
截至目前，全球仅有两款新冠小分子药物获批上市，分别为默沙东Molnupiravir和辉瑞Paxlovid。据两家公司一季报数据，默沙东研发的新冠口服药Molnupiravir在今年一季度实现收入32亿美元，超过全年预期销售额的一半。辉瑞的Paxlovid之一季度收入14.7亿美元，美国市场销售占比69%。辉瑞还预测，该药全年销售为220亿美元。
上述药企称，作为一家国际顶级的药企，不可能是随随便便预测销售额，肯定基于市场需求，产品竞争力，以及潜在竞品的综合判断。从一季度的14亿美元，到全年预估200亿美元销售额。这一点可以侧面反映新冠药后续市场的需求情况。
据介绍，新冠口服药除服用方便、生产成本低、存储运输方便等优势外，相比中和抗体注射剂还有另一更明显的优势，即受毒株变异影响较小。因此，口服药在所有目前新冠药在研管线中最受期待，其市场空间也相对比较大。
实际上，随着国产新冠药逐渐从研发阶段进入商业化阶段，产业链带来的投资机会成为各大券商聚焦的重点，近期，多家券商研究机构对新冠药给出各自不同的分析和判断。
东吴证券研报指出，参照2009年甲型H1N1流感期间国家药品储备以及WHO的流感大流行预案中的推荐方案，预计国内新冠药有望储备1亿~3亿人份/年。参照VV116在乌兹别克斯坦定价，预计国内一人份定价可能在600~1000元。审慎预测下，国内VV116销售额约为600亿~1000亿元，乐观预测下，销售额有望达到1800亿~3000亿元。
目前，辉瑞口服药Paxlovid在美国的定价为一个疗程约530美元，折合人民币约3500元。VV116已经在乌兹别克斯坦获批上市，价格为185美元，约合1243元人民币，相对辉瑞药打了三折。
全联并购公会信用管理委员会专家安光勇对证券时报记者表示，普通药物上市时的定价会基于竞争产品价格、生产成本等要素，但新冠口服药目前竞品不多且需求强劲，更多将采用的是基于客户意愿的定价方式，即看客户愿意出多少钱。
安光勇认为，如果国产的新冠口服药疗效和副作用等属性与辉瑞的产品类似，那么考虑到市面上已经有了相应的竞争产品，再加上国内的消费水平和考虑到未来的普及，预计国产的新冠口服药的价格会大大低于辉瑞产品价格，且低于乌兹别克斯坦的产品。
不久前，一家名为克林顿健康倡议组织(CHAI)的机构在其官网发布消息，其与多家仿制药制造商达成协议，Paxlovid仿制药每个疗程的价格不高于25美元，以确保中低收入国家和地区居民能够使用。这相当于一个疗程仅需166元人民币。
可以预见的是，随着口服药研发加速推进，后续相继上市的药品定价必然越来越低。邓之东对记者表示，我国新冠口服药市场需求大、可批量生产、自动化生产程度高、原材料和人工成本低，再加上 *** 指导价格和医保集采，国内新冠口服药的单价可控制在每盒200元人民币以内。
但也有人认为，如果国内持续坚持动态清零的政策，那新冠口服药的市场空间会很小，因为实际确诊数量不多。安光勇认为，这种背景下的新冠口服药，大部分需求是备用；如果放开管控，则其市场空间可参考感冒药。
“未来我国抗疫政策逐步放开的三个前提就是高效的国产疫苗、全覆盖的疫苗接种率和价优物美的国产新冠药，所以国产新冠口服药的市场需求肯定极大，但每款药的市场空间大小则取决于其药效的高低。”北京南山投资创始人周运南这样认为。
“保供军团”不断浮现
在市场关注国产新冠口服药研发进展的同时，围绕着上下游的合作机会，近期也频频搅动着资本市场。
海正药业是VV116最新的合作伙伴。5月19日，海正药业与上海旺实生物医药科技有限公司签订了《战略合作协议》及《委托生产框架协议》，双方拟在小分子创新药VV116的产品加工、生产、国际注册、市场开发等领域建立战略合作关系。
近日，富祥药业在互动平台上表示，目前公司向参股公司凌富供应瑞德西韦中间体，根据已公布的瑞德西韦和VV116产品生产工艺路线，VV116是基于瑞德西韦进行了结构改造从而得到的，部分瑞德西韦中间体既可以用于生产瑞德西韦，又可以用于生产VV116。
与此同时，阿兹夫定的A股的合作伙伴在不断扩容。近期，新华制药、华润双鹤和奥翔药业相继披露了与真实生物就阿兹夫定等达成合作协议。
较上述新近牵手的小伙伴而言，拓新药业与阿兹夫定的缘分更早。早在今年1月的异动公告中，拓新药业就表示，阿兹夫定是一种艾滋病毒逆转录酶抑制剂，公司子公司新乡制药股份有限公司阿兹夫定原料药通过了与阿兹夫定制剂的关联审评。
产业链的合作，也让拓新药业受到了资本市场的青睐。不过，从今年3月拓新药业披露问询函的回复来看，拓新药业子公司新乡制药生产的阿兹夫定原料药下游为阿兹夫定片，适用于抗HIV病毒领域，其他适应症尚不明确。
证券时报记者注意到，不论是阿兹夫定还是VV116，在签订委托加工协议的同时，均未明确为独家授权以及订单计划。
“对于一家药企来说，选择多家合作生产商并不奇怪，特别是在原料供应方面，不太可能把整个供应链赌在一家企业上，如果这家企业因为疫情或者其他不可抗力出现问题，就会导致整个供应链都会出问题。新冠药具有一定的战略储备意义，出于战略保供的作用，也需要多样化的供应链来保证。”为辉瑞Paxlovid提供中间体药企对记者称。
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